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美国科学家发现增强CAR-T治疗实体瘤疗效的方法

2019-11-17 19:00:04
美国科学家发现增强CAR-T治疗实体瘤疗效的方法

可以毫不夸张地说,CAR-T已经成为新型肿瘤免疫治疗的一种风向标。不过,研究显示肉瘤和实体瘤对CAR-T治疗更具抵抗力,而部分原因是因为工程化T细胞渗入肿瘤后逐渐失去了抗肿瘤能力。免疫学家称之为T细胞“功能障碍”。为了了解其原因,美国La Jolla免疫学研究所(LJI)研究人员Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士进行了长期研究,在过去几年中发表了一系列的论文。他们报道了一种称为NFAT的调节基因表达的转录因子,其功能是打开下游的削弱T细胞对肿瘤反应的基因,从而使T细胞衰竭。NR4A也是其中一种下游基因编码的转录因子,研究生Joyce Chen研究发现,敲除NR4A的肿瘤浸润的CAR-T细胞改善了对肿瘤的排斥作用,可以增强CAR-T治疗实体瘤疗效。

▲Anjana Rao(图片来源:LJI官网)

▲Patrick Hogan(图片来源:LJI官网)

然而,在该通路上与NFAT和NR4A共同作用的其他因子仍然是未知的。

最近Rao和Hogan实验室在美国国家科学院院刊(PNAS)上在线发表了一篇论文,提供了一个更完整的作用于T细胞衰竭的基因表达网络。在该研究的小鼠模型中,敲除两个新因子TOX和TOX2,改善了CAR-T对黑色素瘤的消除。

这项工作表明,针对患者的NR4A和TOX因子的可比较干预,或许可以扩展基于CAR-T的免疫疗法对实体瘤的治疗。

敲除或抑制T细胞衰竭关键调节因子,或可增强CAR-T治疗实体瘤疗效

关于该研究

首先,该研究小组比较了正常T细胞与功能障碍T细胞的基因表达谱,寻找与NR4A一同使T细胞衰竭上调的因子。Rao实验室博士后研究员Hyungseok Seo博士说:“我们发现,称为TOX和TOX2的两种DNA结合蛋白与NR4A转录因子一起高度表达。这一发现表明,转录因子例如 NFAT或NR4A,可能也控制了TOX的表达。” 同时,Hyungseok Seo博士也是该研究的第一作者。

接着,该研究小组在黑色素瘤小鼠模型中进行了CAR-T方案验证。在肿瘤模型建立一周后,分别给予两种T细胞:来自正常小鼠的“对照”样品,以及来自基因改造小鼠的敲除TOX和TOX2的T细胞。

值得注意的是,输注TOX缺陷的CAR-T细胞的小鼠显示出更强烈的黑色素瘤消除,与输注正常细胞的小鼠相比。此外,输注TOX缺陷的CAR-T细胞的小鼠存活率显著增加,表明TOX因子的缺失可抑制T细胞衰竭,并且允许T细胞更有效地杀伤肿瘤细胞。

更进一步的研究发现,TOX因子与NFAT和NR4A结合,促进称为PD-1的一种抑制性受体的表达。该受体位于功能障碍T细胞的表面并发送免疫抑制信号。

我们已经知道,PD-1可被称为检查点抑制剂的不同单克隆抗体阻断,这些抗体可抵抗免疫抑制并激活先天性抗肿瘤免疫反应。TOX、NFAT和NR4A一致的与PD-1的相关性,具有着分子和免疫学意义,也体现着细胞和抗体免疫疗法的一种融合。

Seo 表示:“目前,CAR-T细胞疗法对白血病和淋巴瘤等液体肿瘤表现出惊人的疗效。但是由于T细胞衰竭,它们仍然不能很好地用于实体瘤。使用CAR-T细胞进行治疗时,同时使用小分子药物抑制TOX和NR4A,这种联合策略或许可增强对黑色素瘤等实体肿瘤的疗效。”

关于CAR-T细胞疗法

CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy指的是(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。2017年10月19日,美国政府批准第二种基于改造患者自身免疫细胞的疗法(yescarta疗法)治疗特定淋巴癌患者。yescarta疗法属于嵌合抗原受体T细胞(car-T)疗法。

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